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癌细胞为啥会像细菌一样疯长?
2019-11-21 09:38

癌细胞为啥会像细菌一样疯长?

文章来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),原标题:《今日《自然》重磅:癌细胞为啥会像细菌一样疯长?关键可能是这种奇怪的DNA!》,题图来自:东方IC


今天,顶尖学术期刊《自然》在线发表了一项关于癌症的重要发现。斯坦福大学(Stanford University)与加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的一支联合团队指出,一类奇怪的DNA,可能是癌症难治的关键。



相信我们的读者朋友们都知道DNA的名字。作为遗传信息的载体,DNA上编码了生命的蓝图。在一个典型的人类细胞里,都有23对由DNA和蛋白质组成的染色体,它们的平均大小虽然只有6微米,只能在显微镜下看到它们的模样。但如果把一个细胞里的DNA拉直,头尾相连,那么总长度就可以接近2米!而如果把人体内所有细胞里的DNA拼接在一起,总长度更是太阳系直径的两倍!


而生命的精妙之处则在于,虽然DNA里有着如此浩瀚的遗传信息,每一条基因的表达,却都受到了精确的调控。在人类和其他真核生物里,通常情况下,DNA都会紧紧缠绕在一种叫做“组蛋白八聚体”的结构上。等到需要使用某段DNA的遗传信息时,这些紧紧缠绕的DNA才会松开。从某种程度上讲,这有点类似我们古代的“竹简”。平时它都被折叠起来,只有在被阅读时才会被展开。


图片来源:vlasta2, bluefootedbooby on flickr.com [CC BY 2.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)]


但科学家们发现,癌细胞里的DNA,看起来有些不一样。


2014年,发表在《科学》杂志上的一篇论文发现,癌细胞里存在一种叫做“染色体外DNA”(extrachromosomal DNA,缩写是ecDNA)的特殊DNA。顾名思义,它并不像传统的DNA那样被压缩在染色体中。而且,这种DNA能让癌细胞发生快速变异,与癌症治疗的耐药性有关。2017年,在《自然》杂志上,研究人员们又发现,带有致癌基因的ecDNA,其出现的频率要比预期高出非常多!在健康的人类细胞里,几乎看不到它们的痕迹。而在将近一半的人类癌症里,都可以观察到ecDNA。


而在这项研究里,利用超结构成像技术、光学测绘、以及全基因组测序分析,科学家们对ecDNA有了进一步的认识。


使用扫描电子显微镜,我们在癌细胞里看到了染色体DNA(蓝色箭头)和ecDNA(橙色箭头)(图片来源:Image courtesy of Paul Mischel, UC San Diego)


具体来看,科学家们指出,ecDNA是一种特殊的环状结构,看起来有点像细菌里的质粒DNA。而结构上的分析则表明,这类独立于染色体存在的环状DNA,在表达上并不怎么受限,而是很容易就启动转录和表达的程序。不幸的是,在这些DNA上,往往都是一些致癌基因。因此,癌细胞能够熟练地使用ecDNA,启动大量致癌基因,帮助它们快速生长,并对环境快速做出反应,产生耐药性。


更可怕的是,当癌细胞发生分裂时,这些ecDNA并不像染色体那样,会被平均分配。相反,一个子细胞里,可能获得大量的ecDNA,而它上头可能全是致癌的基因。这样的细胞也会更具危害。2017年,顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上的一项研究也证实,在非小细胞肺癌患者中,癌细胞的突变数量是多是少,并不会影响患者的预后。相反,基因拷贝数变化越多的患者,癌症就越难治,他们的预后也就越差。


图片来源:参考资料[4]


“这是一个颠覆性的发现。癌细胞ecDNA与普通DNA的形状不一样,这个发现有非常重要的潜在价值。它不但能帮助我们理解癌症的生物学,也会对临床带来影响,”本研究的通讯作者之一Paul S. Mischel教授说道:“通过表明ecDNA是一种环状结构,并且揭露它的表观遗传学结构,我们发现了非常重要的信息。它让我们更好地了解癌细胞里已遭破坏的基因组和表观遗传学组,为其3D结构带来了新的洞见。这在结构基础上让我们理解为何一些特定的癌细胞如此具有侵袭性。


总结来看,过去的科学家们往往专注于哪些基因与癌症相关。现在我们知道,这些基因的位置也同样重要。值得一提的是,就在2个月前,一家名为Boundless Bio的生物技术公司获得了4600万美元的融资,想要抑制癌细胞内ecDNA的产生和代谢,其共同创始人Howard Y. Chang教授也是这项《自然》研究的通讯作者之一。在融资的新闻稿中,他们信心满满地指出,靶向ecDNA的创新疗法将会是化疗、靶向疗法、免疫疗法后,癌症治疗的第四次革命。他们能否兑现诺言?让我们拭目以待。


参考资料:

[1] Wu, S., Turner, K.M., Nguyen, N. et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1763-5

[2] Vicious circles: Ring-shaped DNA provides cancer cells with a malignant twist, Retrieved November 20, 2019, from http://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uoc--vcr111819.php

[3] 癌症免疫疗法之后就是它,这家公司哪来的底气?Retrieved November 20, 2019, from http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMTU0NTM5MA==&mid=2247492875&idx=1&sn=97ce76ee5da3856df8509d8073d5077d

[4] Mariam Jamal-Hanjani et al., (2019), Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1616288


文章来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia)

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