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今日《自然》:单细胞测序揭秘人脑细胞“风味食谱”
2019-08-22 07:51

今日《自然》:单细胞测序揭秘人脑细胞“风味食谱”

本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),作者:学术经纬,标题图来自视觉中国


今日,顶尖学术期刊《自然》上线一项脑科学重磅研究。美国艾伦脑科学研究所(Allen Institute for Brain Science)的科学家团队利用单细胞测序,鉴定出人类大脑皮质一个脑区的75种细胞类型。与最常用的模式生物——小鼠进行比较的结果,揭示了脑细胞在进化过程中的显著保守特征,也突显了人类脑细胞独具特色的性质。



同期《自然》以《神经元风味食谱》(A cookbook for neuronal flavours)为题,对这项研究作出评述:


“创作一道新菜时,大厨必须对各种食材做出挑选和组合,以求达到想要的口味和口感。类似地,成千上万个基因通过不同组合的基因表达(即制造出基因产物),创造并维持了各类脑细胞的不同‘风味’……这项研究通过分析大脑单个细胞中的基因表达,展示出一本‘食谱’,上面列出了人类大脑皮质各类神经细胞的分子配方。”



大脑皮质,主管我们的思维和众多高级认知活动,很可能正是人之所以异于禽兽的关键。过去的研究表明,人类大脑皮质包含160亿个神经元,还有610亿个非神经元细胞,组成了优美的6层结构,可按解剖结构或功能分为近百个区域。


随着技术手段的进步,科学家对人脑细胞不断有新的认识。例如就在一年前,艾伦脑研究所与其合作伙伴就在人脑中发现一种过去不知道的“玫瑰果神经元”,似乎是其他动物都没有的。更透彻地理解脑细胞的分子类型,将帮助我们解开脑的奥秘,理解人何以为人。


图片来源:Pixabay


在这项研究中,科学家们鉴定了大脑皮质颞中回(middle temporal gyrus)内的细胞类型。一些癫痫患者的这一脑区会通过手术切除,因此科学家可以检验活体组织进行后续研究分析。


由于从人脑组织中分离出完整细胞一直存在巨大的技术难度,为克服这个障碍,研究人员从尸检和手术获得的人脑样品中分离出了单个细胞核。运用单核RNA测序(snRNA-seq)技术,测量RNA转录分子的水平,从而破译每个细胞核里的基因表达信息。


从人脑颞中回(MTG)分离神经元和非神经元的细胞核做RNA测序分析的流程示意图(图片来源:参考资料[1])


将近1.6万个细胞的转录组数据进行详细统计后,研究人员鉴定出75种不同的细胞类型。其中,包括24种兴奋性神经元,45种抑制性神经元,以及6种非神经元细胞。


前面说过,大脑皮层可分为6层。当把神经元的特殊标志分子和每一个细胞在大脑皮层中的分布位置结合起来分析后,研究人员有了意外的发现!大部分兴奋性神经元类型的分布并不局限于大脑皮质的某个单层,而是跨层分布。这个结果挑战了过去对细胞类型与位置关系的假设。 


兴奋性神经元在大脑皮质各层中的分布(图片来源:参考资料[1])


在获得人脑细胞类型的数据后,研究团队进一步将其与小鼠大脑皮层单细胞RNA测序数据集做了比较,为细胞类型的演化提供洞见。


人和小鼠同为哺乳动物,大脑皮层的基本结构相似。作为最受欢迎的模式动物之一,小鼠为我们理解大脑的秘密提供了丰富的数据。对比结果也显示,人类拥有的大部分细胞类型在小鼠脑内都能找到对应。


人和小鼠共有的脑细胞具有不同的基因表达特征(图片来源:参考资料[2])


但研究者注意到,对应细胞类型之间,基因表达水平有着很大差异。


其中,大脑中的免疫细胞——小胶质细胞,在人和鼠之间的基因表达差异最为明显。而神经递质5-羟色胺的受体家族是两个物种之间差异第二大的基因。


这些过去未曾揭示的区别提醒疾病研究者,以小鼠为模型研究神经免疫疾病或神经精神疾病时不可忽视物种之间的差异,需要考虑我们人类特有的“大脑配方”。


参考资料:

[1] Rebecca Hodge et al., (2019) Conserved cell types with divergent features in human versus mouse cortex. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1506-7

[2] Matthew G. Keefe, Tomasz J. Nowakowski (2019) A cookbook for neuronal flavours. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-02343-8


本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),作者:学术经纬

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